金沙萨体育官网登录入口

免疫球蛋白，也称为抗体，是体液免疫反应的核心组成部分。人体中免疫球蛋白可分为5类：IgM、IgD、IgG、IgE和IgA。在先前的研究中，金沙萨体育官网登录入口生命科学学院肖俊宇研究组对IgM、IgA和IgE的分子机制进行了深入研究，阐明了它们的组装机制及其与受体或病原体蛋白的相互作用机制，为理解这些抗体的功能提供了新的视角^[1—6]。

IgG是人类血清中含量最高的抗体，其Fc区域能够与多种效应分子相互作用，包括FcγR、C1q、FcRn和TRIM21，从而介导吞噬作用、细胞毒性、转胞吞作用、延长抗体半衰期，以及通过蛋白酶体清除被抗体包被的病原体等多种功能^[7]。深入理解IgG-Fc与这些效应分子的作用机制，为治疗性抗体的设计与优化提供了重要依据^[8]。

FcRL5（也称FcRH5或IRTA2）属于Fc受体样家族（Fc receptor-like family），与经典FcγR具有结构同源性^[9]。FcRL5是该家族中最大的成员，包含9个Ig样结构域（D1—D9）、跨膜区以及同时具备活化与抑制基序的胞内结构。FcRL5仅在B细胞上表达，在初始B细胞、记忆B细胞和浆细胞中最为丰富，并作为BCR的共受体对B细胞功能发挥双向调节作用^[10—12]。此外，FcRL5在多种B细胞恶性肿瘤中高表达，目前有多种以FcRL5为靶点的多发性骨髓瘤治疗策略正在研发中^[13—15]。FcRL5被认为可以通过其前三个Ig样结构域（D1—D3）结合热聚集的IgG^[16]，但其在生理条件下是否是真正的IgG受体，以及其识别IgG的具体分子机制仍不清楚。

2026年1月2日，肖俊宇研究组在Science Advances期刊发表题为“Human FcRL5 is an Fc receptor that simultaneously engages two IgGs”的研究论文，揭示人源FcRL5以一种依赖于亲合力（avidity）的独特方式识别IgG，同时结合两分子IgG为其受体功能及生物学意义提供了重要的分子基础。

鉴于之前报道FcRL5能结合热聚集的IgG，研究团队首先考虑热聚集的IgG是否反映了IgG多聚体。已知IgG在结合高密度膜抗原后可发生天然六聚体化，这一过程对补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）至关重要。之前，肖俊宇研究组从非洲爪蟾中的IgX抗体得到了启发，开发了一种适用于构建人源IgM和IgG六聚体的策略^[17]。基于这一思路，研究团队制备了IgG1-Fc六聚体并开展pull-down实验。结果显示，FcRL5对六聚体化的IgG1-Fc具有显著结合能力，而对单体形式的结合则并不明显。相比之下，经典FcγR（如FcγRIIA、FcγRIIB和FcγRIIIA）在相同条件下均能有效结合IgG1-Fc单体，体现出两类受体在识别机制上的本质差异。进一步实验表明，小鼠FcRL5不与小鼠IgG-Fc六聚体结合，因此不应被视为人源FcRL5的功能对应物。

图1. FcRL5–IgG-Fc和经典FcγR–IgG-Fc的结合模式比较

研究团队利用冷冻电镜解析了FcRL5和IgG1-Fc复合物的结构（图1A）。结果显示，FcRL5的D1—D3结构域同时与两个Fc分子发生作用：D1—D2结构域结合第一个Fc分子，而D3结构域结合第二个Fc分子。也就是说，只有当两个Fc分子在空间上足够接近时才能与FcRL5形成稳定而高亲和力的结合。这一“1:2”双配体识别模式与经典FcγR的“1:1”识别模式截然不同，体现出FcRL5独特的受体特性（图1）。

图2. FcRL5“感知”免疫复合物中IgG的密度

研究团队进一步推测，在由多抗原和多抗体构成的免疫复合物（immune complexes，ICs）中，一些IgG-Fc同样会因空间接近而满足FcRL5的识别需求。为此，研究者构建了3种IgG免疫复合物（图2A），并根据抗原表位数量与分子量的比值，推断免疫复合物中IgG的密度排序为：Spike-IC1

总结而言，这项研究明确定义了人源FcRL5是一个真正的IgG-Fc受体，揭示了一种依赖“亲合力”的独特识别模式。这一机制不仅拓展了我们对B细胞信号调控的理解，也为治疗性IgG抗体的设计与优化提供了新的思路与方向。

金沙萨体育官网登录入口前沿交叉学科研究院2020级博士研究生陈诗婳（PTN项目）、金沙萨体育官网登录入口生命科学学院2023级博士研究生李姝涵和已毕业博士张志莹（PTN项目）为该论文的共同第一作者，肖俊宇为该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、金沙萨体育官网登录入口生命科学学院启东产业创新基金、金沙萨体育官网登录入口成都前沿交叉生物技术研究院创新基金的资助。金沙萨体育官网登录入口冷冻电镜平台、昌平实验室冷冻电镜平台、金沙萨体育官网登录入口生命科学学院仪器中心为该研究提供了重要支持。

参考文献：

[1] Li, Y. et al., Structural insights into immunoglobulin M. Science 367, 1014—1017 (2020).

[2] Li, Y. et al., Immunoglobulin M perception by FcmuR. Nature 615, 907—912 (2023).

[3] Ji, C. et al., Plasmodium falciparum has evolved multiple mechanisms to hijack human immunoglobulin M. Nature Communications 14, 2650 (2023).

[4] Wang, Y. et al., CD5L associates with IgM via the J chain. Nature Communications 15, 8397 (2024).

[5] Wang, Y. et al., Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell Research 30, 602—609 (2020).

[6] Deng, M. et al., Structural insights into the high-affinity IgE receptor FcεRI complex. Nature 633, 952—959 (2024).

[7] Bruhns, P. & Jonsson, F., Mouse and human FcR effector functions. Immunol Rev 268, 25—51 (2015).

[8] Delidakis, G. et al., Improving Antibody Therapeutics by Manipulating the Fc Domain: Immunological and Structural Considerations. Annu Rev Biomed Eng 24, 249—274 (2022).

[9] Davis, R. S., Fc receptor-like molecules. Annu Rev Immunol 25, 525—560 (2007).

[10] Polson, A. G. et al., Expression pattern of the human FcRH/IRTA receptors in normal tissue and in B-chronic lymphocytic leukemia. Int Immunol 18, 1363—1373 (2006).

[11] Haga, C. L. et al., Fc receptor-like 5 inhibits B cell activation via SHP-1 tyrosine phosphatase recruitment. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 9770—9775 (2007).

[12] Dement-Brown, J. et al., Fc receptor-like 5 promotes B cell proliferation and drives the development of cells displaying switched isotypes. J Leukoc Biol 91, 59—67 (2012).

[13] Stewart, A. K. et al., Phase I study of the anti-FcRH5 antibody-drug conjugate DFRF4539A in relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Cancer J 9, 17 (2019).

[14] Li, J. et al., Membrane-Proximal Epitope Facilitates Efficient T Cell Synapse Formation by Anti-FcRH5/CD3 and Is a Requirement for Myeloma Cell Killing. Cancer Cell 31, 383—395 (2017).

[15] Jiang, D. et al., Chimeric antigen receptor T cells targeting FcRH5 provide robust tumour-specific responses in murine xenograft models of multiple myeloma. Nat Commun 14, 3642 (2023).

[16] Wilson, T. J. et al., Cutting edge: human FcRL4 and FcRL5 are receptors for IgA and IgG. J Immunol 188, 4741—4745 (2012).

[17] Zhang, R. et al., Xenopus IgX informs engineering strategies of IgM and IgG hexamers. Science Advances 11, eaea3737 (2025).