近日，金沙萨体育官网登录入口临床医学高等研究院、细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心、天然药物及仿生药物全国重点实验室、北大-清华生命科学联合中心的赵扬研究员团队在Circulation在线发表论文“Overcoming Intrinsic Barriers in Myofibroblasts Permits Efficient Cardiac Reprogramming After Infarction”。研究发现，心梗损伤区高度富集的激活态肌成纤维细胞存在抵抗心肌重编程的内源障碍，转录因子MEOX1是主要成因；敲低MEOX1可打破其命运锁定，显著提升在体心肌原位再生效率，减轻纤维化并改善心功能。
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最理想的靶细胞，为何最难被重编程？
心：笮募∠赴豢赡娑，静息心脏成纤维细胞被激活为肌成纤维细胞，大量分泌细胞外基质、驱动：坌纬捎胄氖抑毓。若能将其直接转化为诱导心肌细胞（iCM），则可同时减少“造疤”细胞并补充丢失心。虼怂皇游恍脑嘀乇喑痰睦硐氚邢赴。
赵扬组长期研究“在体重编程”，曾报道高效因子组合与严格双重组酶验证体系（Circulation 2023； iScience 2023），并揭示免疫细胞-成纤维细胞间IFN互作（Protein & Cell 2024；Life Medicine 2026）及CALR-钙信号-MEF2C轴（Cell Stem Cell 2026）对重编程的抑制。但不同成纤维细胞亚群是否具有同等的心肌命运诱导能力，长期悬而未决。
团队用PDGFRα抗体纯化心脏成纤维细胞，结合Postn谱系追踪区分心：蠹せ畹募〕上宋赴刖蚕⒊上宋赴，直接比较发现：前者重编程效率明显更低。可见心梗区效率低下并非全由外部微环境所致，靶细胞自身的病理状态即是一道独立屏障。
MEOX1维持肌成纤维细胞的“命运锁定”
通过亚群单细胞RNA测序结合靶向shRNA筛。哦铀∕EOX1。敲低MEOX1显著提高小鼠及人源肌成纤维细胞的重编程效率；屏障解除后，即使采用不含GATA4的简化因子组合也能启动心肌命运程序。
机制上，破坏其DNA结合结构域，或将转录激活功能改造为转录抑制后，抑制作用明显减弱。测序与CUT&Tag分析显示，MEOX1持续强化纤维化、炎症及肌成纤维细胞身份相关转录程序，并与心肌命运网络拮抗。微环境中的TGF-β1与IL-1β均可上调MEOX1，使其成为连接损伤信号、成纤维细胞活化与重编程抗性的关键节点。这提示，相比一味增加外源因子，移除靶细胞自身的命运障碍或是降低递送载荷、简化体内体系的另一条路径。
严格谱系追踪验证体内转化
借助与中国科学院分子细胞卓越中心周斌团队合作开发的双重组酶谱系示踪体系，团队对肌成纤维细胞来源细胞予以严格遗传标记，排除内源心肌细胞误标记与细胞融合干扰。结果显示，在重编程因子基础上敲低MEOX1，可显著增加该谱系来源的iCM数量，同时纤维化面积明显减少、左心室收缩功能进一步改善：它既削弱促纤维化程序，又解除重编程抗性。
从增强外源输入到解除内源屏障
过去多年，心脏重编程领域主要关注提供更强的外源驱动力与提高靶细胞可塑性。本研究提示，成败还取决于靶细胞自身命运稳态的维持。未来的原位心脏重编程或需兼顾三个层面：增强心肌命运诱导驱动力、缓解损伤微环境的外源影响、解除肌成纤维细胞的内源屏障。本研究为第三层面提供了直接证据，为心：笮募≡偕峁┝诵驴蚣苡肭痹诎械。
在心梗环境下，MEOX1调控心脏成纤维细胞活化及心脏重编程的模型示意图
金沙萨体育官网登录入口临床医学高等研究院、细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心的吴靖东博士，金沙萨体育官网登录入口未来技术学院杨春艳博士（2017级）、博士生吴东晖（2024级）和金沙萨体育官网登录入口定量生物学中心的朱少奇博士（汤超研究组）为本文共同第一作者。赵扬为本文通讯作者。本研究得到了中国科学院分子细胞卓越中心周斌研究员、金沙萨体育官网登录入口汤超教授和金沙萨体育官网登录入口王世强教授的帮助，受到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、中国博士后科学基金会、金沙萨体育官网登录入口临床医学+X青年专项和金沙萨体育官网登录入口分子医学南京转化研究院的大力支持。
